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4 个硬核「套路」帮你从菜鸟到论文发表,从此不怕基础科研

实验科研 ithenticate 132次浏览

都说医学基础科研难做,其实并不然。

那是因为没有人告诉你其中的「套路」。

今天分享一篇老文章,一个从临床问题出发的基础课题,一般来说包括:临床、细胞、动物和机制四个部分。

临床层面基本套路

临床部分大家最为熟悉,平时接触到大量的病例信息,最关键的实验材料——样本也是很容易拿到的,所以只用临床的样本和资料也可以发文章,问题在于怎么做才能把文章发到最高,以及能发几篇文章。

现总结程咬金的三板斧:差异 + 相关 + 预后或者诊断,逻辑基础就是相关。

第一步:差异。

差异是明确实验组和对照组的差异因素,这里的因素可以是基因分子也可以是某个我们干预的措施,也就是说某个因素伴随着疾病的发生发展有变化;

第二步:相关。

相关是这个因素与疾病其它因素相关性。比如某个蛋白在动脉粥样硬化发病时表达升高,那这个蛋白是否与血脂含量有关?

因为血脂含量是动脉粥样硬化的危险因素,如果两者显著相关,这个蛋白与动脉粥样硬化的关系就更进一步了。因此有可能存在蛋白——血脂含量——动脉粥样硬化这样的发病机制。

第三步:预后或者诊断。

最后我们要考虑的就是这个蛋白作为疾病诊断和预后标志物的表现。我们常用 ROC 曲线来评价这个指标的灵敏度和特异性,用生存分析和单/多因素 COX 分析来看这个指标是否可以独立的指征患者预后。

差异 + 相关 + 预后/诊断,这个就是临床层面研究的基本套路。

我们可以看到成百上千篇这样的文章,分数有高有低,高的 5 分+,低的 1 分,最常见的一个主题就是分子标志物。影响分数的因素有很多,样本量、创新性、结果好坏、分子和杂志的选择等等。

细胞层面基本套路

三步走:选细胞 + 因素干预 + 表型检测。

做研究多了后会把这三个步骤固定下来,变化的是因素,即所有的四个层面都会遇到的关键问题:如何选择要研究的分子,这个问题视频课程《从零开始做医学基础科研,小张教你发 SCI 文章》中有详细说。

第一步:选细胞。

一个疾病的病因太多了,所以我们选择细胞的时候要考虑从哪个角度展开了。比如研究肿瘤的时候我们可以选择肿瘤细胞,微环境中的细胞(比如肿瘤相关成纤维细胞CAF),也可以选择免疫细胞。

大家最常选的是肿瘤细胞,做多了以后就会把其它的可能性忽略了,以至于看到有人研究 CAF、TAM 的时候认为很新,其实这是思维角度的局限。

第二步:因素干预。

选好细胞以后,干预的因素这点大家最为熟悉的就是基因沉默、过表达,方式是 siRNA 和 shRNA。只此一点同样会遇到很多问题,比如基因的干扰效率很低,干扰后 RNA 表达有差异,蛋白表达没有差异等等。

第三步:表型检测。

关于细胞的表型,大家一般喜欢检测增殖、周期、凋亡和自噬,其实除此之外还有太多表型了。

如果把细胞当做人来考虑,除了生死之外的问题太多了。所以具体怎么选择要检测的表型也是一门学问,什么热做什么(比如细胞自噬)的标准太盲目。这样的套路出来的文章也确实很多,以关键词 knockdown/overexpressionpromotes/inhibits 为关键词从 pubmed 一找一大片。

动物模型出发的基本套路

这个层面的套路基本与细胞类似:构建疾病动物模型 + 因素干预 + 表型检测。

虽然套路相似,考虑的问题却是不一样的。

比如有人用裸鼠做 Treg 对肿瘤细胞的免疫抑制研究,怎么做都做不出来,这就要考虑动物层面与临床层面的差异了,比如免疫、基因和代谢。

一个基因在物种里面的保守性如何,大家也常常忽略。在老鼠身上好用的 marker,如果人身上没有这个基因,这个研究的意义在哪里?

除此之外,动物干预的方式要比细胞多,因为我们可以直接用修饰过的细胞进行干预,比如基因敲除或者改造过的间充质干细胞治疗肺损伤。还有就是动物实验非常看重分组和对照,假手术就是其中一个关键的分组。

不过,动物实验有个好处:文章的分数可以发的很高,而且有很多杂志特别喜欢这种「套路」的研究,只要言之有理就可以发表。

机制层面的基本套路

五步法让你研究分子机制再也不愁!

  1. 信号通路:信号通路千千万,找到一条是关键,通路关系太复杂,讲不清楚就完蛋!
  2. 明星分子:明星分子选得好,文章分数才能高,中游节点最常选,上下连接有得搞!
  3. 中心法则:中心法则像楼梯,三个水平N多级,从大到小逐层找,推理验证少不了!
  4. 工具分子:一个结果多个因,工具分子一大群,具体哪个有作用,IP验证指乾坤!
  5. 具体位点:分子整体有作用,具体位点讲不清,拆开组合来验证,整个世界都安静。

分子机制层面涉及的内容较多,具体详见下方推荐的视频教程。

对大家来说只要到第二步骤:把信号通路和明星分子检测到了就足够把文章发到 5+。

第三步围绕中心法则的转录和转录后机制研究是一道门槛,跨不过这关,高分文章难发,基金也难中。


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